仿制藥臨床療效如何,？極低的中標(biāo)價(jià)是否影響了藥品質(zhì)量？又應(yīng)該如何保障醫(yī)生和患者的選擇權(quán),？“醫(yī)學(xué)界”與高惠君教授進(jìn)行了對(duì)話,。
撰文 | 凌 駿
責(zé)編丨汪 航
地方兩會(huì)期間，上海、北京等地臨床專家反映某些集采藥品可能存在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)等問題，相關(guān)討論持續(xù)引發(fā)關(guān)注,。據(jù)“經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)”報(bào)道，日前,，國(guó)家醫(yī)保局在聽取上海市政協(xié)委員關(guān)于集采藥品質(zhì)量的意見后,，已返回北京。
集采政策推行至今已有6年,，節(jié)約了上千億醫(yī)?；穑掷m(xù)壓低的中標(biāo)價(jià)格,，是否會(huì)影響仿制藥企業(yè)生產(chǎn)優(yōu)秀藥品的積極性,？醫(yī)生對(duì)集采仿制藥的擔(dān)憂是個(gè)人主觀看法,，還是普遍感受,？醫(yī)患還有自主用藥的“選擇權(quán)”嗎？
帶著這些疑問,，“醫(yī)學(xué)界”對(duì)話了上海市食品藥品安全研究會(huì)副會(huì)長(zhǎng)高惠君教授,。
高惠君曾任（原）上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報(bào)研究所副所長(zhǎng)，長(zhǎng)期從事國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥政策,、監(jiān)管法規(guī),，以及藥品注冊(cè)及安全相關(guān)法規(guī)的研究，對(duì)國(guó)內(nèi)仿制藥的發(fā)展有著深刻洞察,，曾參與集采后仿制藥一致性評(píng)價(jià)相關(guān)工作,。
高惠君教授認(rèn)為，近期對(duì)于仿制藥的討論有“以偏概全”的傾向,。她指出,，在任何時(shí)候，制藥企業(yè)都是藥品質(zhì)量把控的主體,，“法律法規(guī)和企業(yè)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)動(dòng)力共同維系著藥品的療效和安全”,。但她也表示，目前的確存在一些問題,，“低價(jià)導(dǎo)向”下企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)動(dòng)力無(wú)以為繼,。
以下是“醫(yī)學(xué)界”和高惠君教授的對(duì)話：
醫(yī)學(xué)界：您如何看待近期地方兩會(huì)中，上海,、北京臨床醫(yī)生“集采仿制藥”相關(guān)提案引發(fā)的討論,？
高惠君教授：要分析這個(gè)問題，我們首先得回顧2018年集采試點(diǎn)政策的啟動(dòng),，以及仿制藥的一致性評(píng)價(jià),。
在政策啟動(dòng)前,，各地不同廠家的仿制藥療效參差不齊，尤其在偏遠(yuǎn)地區(qū)質(zhì)量不佳的情況較為普遍,。我親身聽聞的例子都有很多,，曾經(jīng)有個(gè)基層醫(yī)生，在北京培訓(xùn)完回到西部老家,，發(fā)現(xiàn)同樣的處方效果不好,。最后不得不打電話給帶教老師，老師給他從北京寄了點(diǎn)藥過去,。
這反映了我國(guó)不同地區(qū)供應(yīng)的藥品質(zhì)量上有所差異,。優(yōu)秀的仿制藥企業(yè)在東部區(qū)域數(shù)量較多，浙江,、江蘇,、上海、山東等,，但產(chǎn)品的供應(yīng)范圍有限,。而偏遠(yuǎn)地區(qū)的患者，受供應(yīng)鏈限制,，很多只能用到效果較差的仿制藥,。這是客觀現(xiàn)實(shí)。
所以在集采政策啟動(dòng)之初,，無(wú)論對(duì)優(yōu)秀的企業(yè),，還是全國(guó)的患者都是利好的。一方面,，產(chǎn)品通過一致性評(píng)價(jià)的優(yōu)秀企業(yè),，通過集采拓寬了銷售渠道，另一方面,，偏遠(yuǎn)地區(qū)的患者也能享受到好的醫(yī)藥產(chǎn)品,。
而如今出現(xiàn)的一些現(xiàn)象，很大原因在于最初為了通過一致性評(píng)價(jià),，企業(yè)耗費(fèi)了大量成本,、精力去改善仿制藥、走流程,，但后來(lái)集采價(jià)格越壓越低,，導(dǎo)致企業(yè)成本管理方面出現(xiàn)問題。
醫(yī)學(xué)界：企業(yè)的成本有多高,？在確保仿制藥質(zhì)量上,，一致性評(píng)價(jià)是如何開展的？
高惠君教授：我從2017年左右起，就參與了一致性評(píng)價(jià)政策解讀等相關(guān)工作,。最開始,，仿制藥企業(yè)對(duì)開展一致性評(píng)價(jià)的積極性不高，他們擔(dān)憂投入的研究資金以及生產(chǎn)成本的提高,，僅靠原有的銷售規(guī)模無(wú)法覆蓋,。那期間，我進(jìn)行過很多場(chǎng)的培訓(xùn)講座,，和一些地區(qū)的醫(yī)保部門也進(jìn)行過討論,。
我記得有一次我提到，要通過一致性評(píng)價(jià),，可能藥品輔料就得升級(jí)換代,，那必然意味著成本提升，如果價(jià)格上調(diào),，支付方面能否接受,？當(dāng)時(shí)有相關(guān)人士回答我，如果藥效和安全性都提升,，甚至減少不良反應(yīng),，哪怕價(jià)格上去了，整體的醫(yī)療費(fèi)用還是減少的,，我們肯定歡迎,。
后來(lái)仿制藥企業(yè)陸續(xù)參與了一致性評(píng)價(jià),。這其中的藥品配方研究,、生產(chǎn)工藝研究等都是技術(shù)要求較高的活。體內(nèi)生物等效性研究還需要健康志愿者的參與,，價(jià)格也不便宜,。我印象非常深刻，當(dāng)時(shí)市場(chǎng)上有很多第三方CRO公司（醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)）,，報(bào)價(jià)直線上漲,，從幾十萬(wàn)漲到幾百萬(wàn)，最極端的有些難度高,、大品類的有破千萬(wàn),。
CRO公司接受的委托是開展配方和工藝研究，合同標(biāo)的是藥品能通過一致性評(píng)價(jià),。為確保能率先通過一致性評(píng)價(jià),，輔料用的都是“豪華版”。
接下來(lái)的情況大家也都有所了解,。有些業(yè)內(nèi)人士,，和我說過關(guān)于進(jìn)口輔料持續(xù)供應(yīng)等方面觀察到的一些現(xiàn)象。但這些只是私下聊天,，沒有具體數(shù)據(jù)和證據(jù),，不夠嚴(yán)謹(jǐn),，我就不展開了。
醫(yī)學(xué)界：那通過了一致性評(píng)價(jià)的仿制藥,，理論上在臨床藥效等方面,，是否和原研藥等同？
高惠君教授：目前有關(guān)集采仿制藥臨床效果的討論,，稍微有點(diǎn)以偏概全,，不能以一個(gè)品種延伸到所有的仿制藥。但客觀來(lái)說,，確實(shí)也存在一些問題,。
一方面，一致性評(píng)價(jià)大多采用藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)終點(diǎn)生物等效性研究,，合格評(píng)定的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的是區(qū)間范圍,。因此通過一致性評(píng)價(jià)的藥品，其療效是會(huì)存在差異的,，與原研相比可能是一致,，甚至更優(yōu)，但也可能是不等,。
比如瑞金二路街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心醫(yī)院與瑞金醫(yī)院開展的一項(xiàng)真實(shí)世界研究,，證明降壓仿制藥氨氯地平的療效和安全性，與原研相比存在的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。但這個(gè)品類的仿制藥有多家,，各廠家產(chǎn)品間療效是否存在差異呢？還得研究,。
對(duì)于用慣一個(gè)品牌藥的醫(yī)生和患者,，換藥后可能會(huì)感受到差異。這也就是常說的療效不等,，即同樣一個(gè)藥品（包括呈現(xiàn)體內(nèi)生物等效性的藥品）,，在相同用藥劑量及用法下產(chǎn)生的不相等的臨床反應(yīng)。這種不相等的臨床反應(yīng),，包括療效增強(qiáng)或減弱,，以及產(chǎn)生意料之外的不良反應(yīng)或不良反應(yīng)的強(qiáng)度、頻率增加,，通常發(fā)生在換用不同生產(chǎn)企業(yè)的相同藥品,，或同一生產(chǎn)企業(yè)的不同批號(hào)藥品時(shí)。
因此醫(yī)生需要重新估摸劑量,、療程等,，雖然精細(xì)調(diào)整后大多也能滿足需求，但這給醫(yī)生增加了額外的負(fù)擔(dān)，同時(shí)也考驗(yàn)醫(yī)生對(duì)各藥品特性的了解程度,。療效不等的現(xiàn)象不僅影響疾病治療,、延誤病情，且還會(huì)造成人,、物,、財(cái)力的浪費(fèi)，甚至引發(fā)醫(yī)療糾紛,。
另一方面,，企業(yè)在完成評(píng)價(jià)后，是否持續(xù),、嚴(yán)格按照相同標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn),，也是一個(gè)問題。在極端壓制成本的情況下,，對(duì)制藥企業(yè)依法依規(guī)嚴(yán)格按照GMP規(guī)范組織生產(chǎn),，也會(huì)造成影響。
舉個(gè)例子,，按照GMP生產(chǎn)規(guī)范,，進(jìn)入生產(chǎn)車間必須按要求二次更衣洗手消毒，但員工的工作責(zé)任性下降后,，對(duì)規(guī)范的執(zhí)行就會(huì)出現(xiàn)應(yīng)付現(xiàn)象,。雖然這些只是很小的細(xì)節(jié)，但瑕疵慢慢積累,，可能就會(huì)有“質(zhì)變”的一天,。
質(zhì)量管理是有較高成本的一項(xiàng)工作，但日常又是最會(huì)被忽略的一項(xiàng)工作,，企業(yè)縮減成本開支后,，質(zhì)量管理的能級(jí)和力度就會(huì)下降。
醫(yī)學(xué)界：根據(jù)媒體報(bào)道,，有業(yè)內(nèi)人士反映，“企業(yè)將通過一致性評(píng)價(jià)的藥品,，輔料更換為價(jià)格更低的輔料,，報(bào)給省級(jí)藥監(jiān)局備案即可，不需要重新做BE（生物等效性）試驗(yàn),?！?/strong>
山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心在2024年發(fā)布的一篇文章中也有類似表述。您認(rèn)為這是后續(xù)監(jiān)管的責(zé)任嗎,？“一致性評(píng)價(jià)”是否淪為了“一次性評(píng)價(jià)”,？
編者注：部分截圖，來(lái)源2024年《山東省通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)藥品備案變更審評(píng)關(guān)注要點(diǎn)與常見問題》
高惠君教授：最近有很多聲音說,，“質(zhì)量就是藥監(jiān)的責(zé)任”,，這句話看似正確，但如果仔細(xì)分析,，我并不完全贊同,，似乎質(zhì)量不好，完全就是藥監(jiān)部門的問題,。
在任何時(shí)候,，制藥企業(yè)都是藥品質(zhì)量把控的第一責(zé)任人。目前我國(guó)的仿制藥監(jiān)管,，無(wú)論是一致性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn),，還是仿制藥流通后的定期抽檢等，規(guī)范上都和海外醫(yī)藥發(fā)達(dá)國(guó)家沒有太大差異,。
仿制藥流通后的抽檢,，藥監(jiān)部門嚴(yán)格按照“藥品標(biāo)準(zhǔn)”在持續(xù)開展，這也是國(guó)際通行的做法,。但抽檢有效的前提是,，企業(yè)必須按照批準(zhǔn)的工藝和處方進(jìn)行生產(chǎn)，如果工藝變了,，僅按標(biāo)準(zhǔn)怎么查出來(lái),？所以現(xiàn)在監(jiān)管還會(huì)采用監(jiān)督抽驗(yàn)、有因檢查等手段,。
我國(guó)相應(yīng)監(jiān)管法規(guī)要求,，仿制藥企業(yè)的工藝、配方發(fā)生重大變更時(shí),，需要報(bào)國(guó)家級(jí)審評(píng)部門進(jìn)行審評(píng),，因?yàn)檫@類變更會(huì)影響藥效、安全性等,，需要做全面的研究,，包括生物等效甚至臨床療效的研究。如果是中等變更,，上報(bào)省級(jí)藥監(jiān)局備案,，省級(jí)藥監(jiān)部門根據(jù)具體情況，會(huì)進(jìn)行審核檢查,。
但如果企業(yè)不切實(shí)承擔(dān)質(zhì)量的主體責(zé)任,，發(fā)生變更不上報(bào)，或者本該屬于大的變更,，但不開展相應(yīng)的研究,，甚至不上報(bào),，單靠藥監(jiān)部門的監(jiān)管是無(wú)法及時(shí)阻止的。類似的案子也曾出現(xiàn),。
監(jiān)管把握的是大方向,，不可能事無(wú)巨細(xì)。全國(guó)這么多企業(yè),、藥品,、工人、生產(chǎn)線......如果需要藥監(jiān)部門派人駐扎,，時(shí)刻盯著,，那是完全不可能的，也是無(wú)效的,。
當(dāng)然,，采用真實(shí)世界證據(jù)研究，或者開展藥品頭對(duì)頭的臨床療效研究,，是更為確切和有效的評(píng)估方式,。但由于涉及的種類太多，還要縱向,、橫向各個(gè)維度精細(xì)設(shè)計(jì)方案去比較,，誰(shuí)來(lái)牽頭？巨大的成本由誰(shuí)來(lái)承擔(dān),？也是個(gè)問題,。
事實(shí)上，常規(guī)情況下企業(yè)自身是有動(dòng)力去保障藥品質(zhì)量,。一方面,，違規(guī)被發(fā)現(xiàn)后涉及到嚴(yán)重處罰，另一方面,，藥品的藥效,、安全性等若表現(xiàn)不佳，臨床上很容易被醫(yī)生和患者察覺,，自然會(huì)在競(jìng)爭(zhēng)中被淘汰,。但按照目前的規(guī)則，企業(yè)失去了“競(jìng)爭(zhēng)動(dòng)力”,，所有心思都花在如何降低成本,，自然就會(huì)出現(xiàn)一系列問題。
醫(yī)學(xué)界：您對(duì)此有什么好的建議,？
高惠君教授：我認(rèn)為后續(xù)在集采政策推行和完善的過程中，有關(guān)“靈魂砍價(jià)”的低價(jià)導(dǎo)向不應(yīng)再持續(xù)了,。
集采擠出了藥品生產(chǎn)尤其是流通環(huán)節(jié)諸多不必要的水分,，如不必要的營(yíng)銷費(fèi)用等,，這是非常好的事。但價(jià)格不能無(wú)限壓低,，藥品不應(yīng)只考慮“基礎(chǔ)原材料成本”,，企業(yè)運(yùn)營(yíng)成本、生產(chǎn)車間符合GMP要求的維護(hù)成本,、生產(chǎn)一線員工和管理人員相對(duì)體面,、合理的收入等，都是“軟消耗”,。
我有一次去企業(yè)調(diào)研,，一位廠長(zhǎng)和我說之前的醫(yī)保報(bào)價(jià)特別低，這次上調(diào)了幾毛錢,，他“高興得都要跳起來(lái)了”,，瞬間找回了企業(yè)在“藥品質(zhì)量”和“利潤(rùn)”間平衡的優(yōu)勢(shì)。只是幾毛錢的空間,，對(duì)他來(lái)說就能顯著提升企業(yè)運(yùn)行的效率,，以及維持藥品生產(chǎn)質(zhì)量的成本付出。
當(dāng)然,，不同企業(yè),、藥品的狀況也不同。企業(yè)實(shí)際運(yùn)行時(shí)成本是統(tǒng)籌運(yùn)行,，以單一品種各項(xiàng)原料的采購(gòu)成本,，來(lái)推斷企業(yè)肯定無(wú)法維持產(chǎn)品質(zhì)量，也是不合理的,。以合理藥品的成本來(lái)測(cè)算集采的合理定價(jià)是一項(xiàng)重大的研究工程,，這本賬如何算，還需要各部門,，包括民間機(jī)構(gòu)的合作,，進(jìn)行調(diào)研、反饋,，制定更合理的價(jià)格機(jī)制,。
企業(yè)應(yīng)不斷增強(qiáng)主動(dòng)承擔(dān)主體責(zé)任的意識(shí)，包括社會(huì)責(zé)任心,，要結(jié)合自身情況去參加集采,，不能惡性競(jìng)爭(zhēng)。在一致性評(píng)價(jià)研究中,，盡可能采用國(guó)產(chǎn)輔料,，避免后期成本過高或供應(yīng)無(wú)法保證等危機(jī)的出現(xiàn)。
醫(yī)學(xué)界：不少人反映,，集采后想自費(fèi)也開不到“原研藥”,。您認(rèn)為集采對(duì)醫(yī)生處方行為有何影響,？
高惠君教授：理論上，政策從未規(guī)定不能用進(jìn)口藥,，該用原研就用原研,。想便宜，要醫(yī)保報(bào)銷就用集采藥,。但在醫(yī)院實(shí)際的處方管理中,，就不是這么回事了。
有很多醫(yī)院的院長(zhǎng)說現(xiàn)在的用藥考核指標(biāo)太多了,。一家醫(yī)院,，他要維持“先進(jìn)集體”“評(píng)優(yōu)”等方面考核，基藥,、集采藥等采購(gòu)和使用比例都有指標(biāo),。不管有沒有病人用，都要按照要求采購(gòu)到位,。
有些慢病患者,，年初還能開到原研藥，年底再去醫(yī)院就開不出了,，只能換成集采仿制藥,，這里面是否就是醫(yī)保考核的原因呢,？對(duì)患者而言,，感受不好也未必是因?yàn)榉轮扑帯百|(zhì)量不行”，而是突然換藥了,，就如前面所說,，由于療效不等帶來(lái)的差異。
我還聽說,，一些醫(yī)院如果醫(yī)生需處方原研藥,，還必須提出申請(qǐng)。有時(shí)候,，患者找年輕醫(yī)生開不出原研,，而找高年資醫(yī)生、大主任就能開出,，這也因?yàn)橘Y歷高的醫(yī)生,，處方話語(yǔ)權(quán)、水平更高,，因此優(yōu)先享有被限制的那部分比例,。
醫(yī)學(xué)界：相關(guān)的兩會(huì)提案中，有專家呼吁適當(dāng)放寬“集采藥”“原研藥”比例,，您怎么看,？
高惠君教授：“比例”這個(gè)話題不好說清,。比例要設(shè)置成多少,？設(shè)置特定的比例后,，到底給誰(shuí)開原研藥、給誰(shuí)開仿制藥,？這其中,，又如何保障中標(biāo)企業(yè)的權(quán)益？如何合理節(jié)省醫(yī)保資金,？
醫(yī)院認(rèn)為,，醫(yī)保的考核指標(biāo)過于苛刻。這方面,，考核指標(biāo)是應(yīng)該結(jié)合臨床實(shí)際情況,，不斷調(diào)整和完善。但反過來(lái),，放寬比例后,，醫(yī)生處方權(quán)也是一個(gè)“特權(quán)”，有時(shí)也存在一定的主觀性,，不同醫(yī)生的處方行為,，也會(huì)發(fā)生不同的變化。
所以我個(gè)人認(rèn)為,，關(guān)鍵不在于“比例”,，而是支付方式的調(diào)整。從醫(yī)?；鸬慕嵌?，是否可以設(shè)置合理的報(bào)銷梯度，集采仿制藥和原研藥給出不一樣的報(bào)銷比例,。多元支付方式的推進(jìn)也很重要,，尤其是重大疾病，商保在未來(lái)也應(yīng)該發(fā)揮一定的作用,。
此外,，醫(yī)藥分家后的處方外流，也是很重要的一環(huán),，不能把處方都限制在醫(yī)院內(nèi),。對(duì)于一些病種，患者支付意愿高的,，可以拿著處方去藥店開原研藥,，甚至創(chuàng)新藥，這樣既滿足了一部分患者的需求,，節(jié)約了醫(yī)保資金,，也不會(huì)影響醫(yī)院的藥占比,。
當(dāng)然，這里面還涉及到一系列復(fù)雜的問題,。比如完善監(jiān)管,，確保醫(yī)院和藥店間獨(dú)立不存在利益關(guān)系，再比如提升藥店藥師的水平,，規(guī)范藥店銷售行為等,。醫(yī)保服務(wù)方式改革是一個(gè)“大課題”，不是一蹴而就的,，三言兩語(yǔ)也說不清,，值得相關(guān)部門、專家,、業(yè)內(nèi)人士后續(xù)持續(xù)深入探討,。
制度的改革和完善需要時(shí)間。但最擔(dān)憂的就是在這一過程中,，一些品種的原研企業(yè)因失去動(dòng)力等原因,，慢慢減少了該類藥品生產(chǎn)，以及在不同區(qū)域內(nèi)的供應(yīng),，甚至徹底“躺平了”,。未來(lái)等體系完善，支付方式等一系列問題解決后,，發(fā)現(xiàn)“藥”已經(jīng)沒了,。
專家簡(jiǎn)介
高惠君
上海市食品藥品安全研究會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、上海市藥學(xué)會(huì)藥事管理委員會(huì)理事,、中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新轉(zhuǎn)化聯(lián)合體監(jiān)管與合規(guī)專委會(huì)主任委員
