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撰文 | 蘇惟楚 嚴(yán)勝男
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“麻藥不睡，血壓不降,，瀉藥不瀉……”
先是來(lái)自北京和上海兩地的醫(yī)生,，在地方兩會(huì)期間，通過(guò)政協(xié)提案質(zhì)疑一些醫(yī)院集采藥物的療效,。
其后夏志敏醫(yī)生發(fā)表了《仿制藥一致性評(píng)價(jià)大量數(shù)據(jù)雷同》一文,，他通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站的檢索和查詢發(fā)現(xiàn)，多個(gè)仿制藥品種臨床數(shù)據(jù)連小數(shù)點(diǎn)后兩位都完全相同,，這引發(fā)了公眾對(duì)于仿制藥數(shù)據(jù)真實(shí)性的大討論,。
最后以藥監(jiān)局回應(yīng)編輯錯(cuò)誤而告終,。
這兩場(chǎng)風(fēng)波,，直指中國(guó)醫(yī)藥歷史上最大的“騰籠換鳥”——仿制藥替代。
在過(guò)去的幾年里,，“三分錢一片的阿司匹林,，六分錢一片的二甲雙胍”深入人心,。同時(shí)，聽起來(lái)不可思議的低價(jià)也加深了公眾對(duì)于一些集采藥,、仿制藥的質(zhì)量的擔(dān)憂,。
中國(guó)的藥品審查從無(wú)序走向規(guī)范，“便宜沒(méi)好貨”的心態(tài)裹挾著過(guò)往藥品“蠻荒時(shí)代”的信心受損,，連帶著安慰劑效應(yīng),，短期換藥風(fēng)波、個(gè)體差異,、工藝批次不穩(wěn),，讓中國(guó)的仿制藥替代實(shí)踐遭遇了有史以來(lái)的最大挫折。
01
仿制藥,、集采藥是低質(zhì)藥嗎,？
我們需要接受的一個(gè)現(xiàn)實(shí)是，不管是否有集采參與,，隨著原研藥專利到期,，大量?jī)r(jià)格低廉的仿制藥出現(xiàn)、替代原研藥是大勢(shì)所趨,。
另一個(gè)誤解是,，藥品的價(jià)格低就一定質(zhì)量差。
幾分錢一片的價(jià)格聽著嚇人,，但在一位仿制藥行業(yè)多年從業(yè)者看來(lái),，依舊存在利潤(rùn)空間，“這些都是大品種的藥物,，即使每片賺三厘錢,，一年供應(yīng)10億片20億片甚至50億片，還有上百萬(wàn)的利潤(rùn),。仿制藥企業(yè)存活的邏輯就是規(guī)模效應(yīng),，不斷地優(yōu)化工藝，減少人力,，縮減成本”,。
他此前統(tǒng)計(jì)了2018-2023年前九批集采對(duì)中國(guó)仿制藥行業(yè)的影響發(fā)現(xiàn)，“藥品的平均價(jià)格下降了25%,，A股市近30家仿制藥企業(yè)凈利潤(rùn)水平由原來(lái)的13%降到了6%,。這在國(guó)際上依舊是偏高的，國(guó)際上的仿制藥巨頭平均凈利潤(rùn)水平大約只有2%,，現(xiàn)在大家吵吵著很難受,，是因?yàn)橹盎畹脤?shí)在是太好了”。
從某種程度上,，仿制藥因?yàn)槠涞土膬r(jià)格,，讓幾十億人吃得起藥成為可能,，而被認(rèn)為是“21世紀(jì)公共衛(wèi)生領(lǐng)域最偉大的進(jìn)步”。
據(jù)美國(guó)仿制藥協(xié)會(huì)（AAM）數(shù)據(jù),，仿制藥占據(jù)美國(guó)市場(chǎng)90%以上的處方量,。作為全球第一個(gè)推行仿制藥替代的國(guó)家，美國(guó)用六十年的時(shí)間來(lái)發(fā)展仿制藥的檢驗(yàn)技術(shù),、建立法律,、替代名錄，也遭遇過(guò)品牌藥企業(yè)的抵制,、醫(yī)生的反對(duì),、患者的不信任以及FDA的審批丑聞。
一位藥品流行病學(xué)的研究者介紹,，“在美國(guó)高血壓病人一個(gè)月的服用仿制藥花費(fèi)也僅需4美元,，很多藥房的抗生素都是1000粒裝在一個(gè)藥盒里，由藥師統(tǒng)一配藥,，全是印度或以色列生產(chǎn)的仿制藥,，一粒僅幾美分”。
問(wèn)題在于,，中國(guó)的仿制藥產(chǎn)業(yè)能不能提供足量的,、安全有效的仿制藥物？畢竟,，2015年之前,，仿制藥行業(yè)還被評(píng)價(jià)為“粗制濫造”。
相比原研藥要經(jīng)過(guò)大規(guī)模隨機(jī)雙盲三期臨床試驗(yàn)才能上市,，免除了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和三期臨床試驗(yàn),，仿制藥的開發(fā)成本少得多，是否能通過(guò)一致性評(píng)價(jià),，是衡量其療效的最重要的標(biāo)準(zhǔn),。
2015年中國(guó)藥監(jiān)局開展的“722風(fēng)暴”之前，通過(guò)了一致性評(píng)價(jià)的仿制藥屈指可數(shù),，“簡(jiǎn)單仿制一下就能按原研的一半價(jià)格或70%來(lái)賣,，為什么要花成百上千萬(wàn)額外的錢去做評(píng)價(jià)”，國(guó)家藥品審評(píng)中心原資深主審,、高級(jí)審評(píng)員張星一回顧,。
直到2015年11月出臺(tái)的文件要求，國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑,，應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià),。首批需要一致性評(píng)價(jià)的國(guó)家基藥目錄涉及289個(gè)品種，1.7萬(wàn)個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，1800多家企業(yè),。對(duì)于仿制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，想留在目錄里,，先過(guò)評(píng),。
“補(bǔ)課”開始的第三年，2018年,，第一批集中帶量采購(gòu)在11座城市鋪開,，確保采購(gòu)數(shù)量的通用名藥品招采，成為中國(guó)仿制藥替代的歷史元年,。
九年來(lái),，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥覆蓋了1300多個(gè)品種。但考慮到中國(guó)化學(xué)藥品有6000余種,，也就說(shuō),，中國(guó)藥品市場(chǎng)上流通的大部分藥物都沒(méi)有通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，其療效如何,，恐怕要打個(gè)問(wèn)號(hào),。
02
一致性評(píng)價(jià)會(huì)造假嗎？
仿制藥不等于集采藥,，但是想要進(jìn)入集采名單,，必須是通過(guò)了一致性評(píng)價(jià)的仿制藥。
為了證明仿制藥能在人體內(nèi)起到和原研藥類似的效果,，應(yīng)進(jìn)行三個(gè)層次的評(píng)價(jià)：體外藥學(xué)一致（多條溶出曲線與原研藥的溶出曲線一致）,，體內(nèi)生物利用度一致（即生物等效性試驗(yàn)，一個(gè)仿制藥其生物利用度應(yīng)達(dá)到原研藥的80%-125%）,，還有臨床療效一致（即獲得醫(yī)生,、患者廣泛認(rèn)可）。
中國(guó)參考了美國(guó)和日本的評(píng)價(jià)方式,，把藥品按照生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）進(jìn)行分類,，滿足一定要求的制劑以體內(nèi)生物等效實(shí)驗(yàn)替代臨床對(duì)比試驗(yàn)。一些制劑可以用體外溶出度的一致性結(jié)果申請(qǐng)生物等效性試驗(yàn)的豁免資格（注：為了節(jié)約成本和提高工作效率,，降低患者負(fù)擔(dān),，一些高溶解性、高滲透性特點(diǎn)的藥物,，其口服常釋制劑的生物不等效風(fēng)險(xiǎn)通常較低,，通常被認(rèn)為可以豁免人體生物等效性試驗(yàn)）。
在國(guó)家藥品審評(píng)中心有20年工作經(jīng)驗(yàn)的張星一說(shuō),，“當(dāng)時(shí)藥審中心是按照全球最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的方案,，翻譯了日本藥監(jiān)局PMDA發(fā)布的上百種藥物的4種條件下的溶出曲線，把它們掛在中心網(wǎng)站上讓大家學(xué)習(xí),。生物等效性試驗(yàn)對(duì)于餐前餐后的要求也是非常嚴(yán)格的,。從技術(shù)審評(píng)要求來(lái)看,，中國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)是全球最嚴(yán)，否則難以服眾,?！?/p>
然而近期多起討論指向一個(gè)問(wèn)題，一致性評(píng)價(jià)是不是無(wú)懈可擊,，毫無(wú)漏洞可鉆,？
1月24日，有人注意到,，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥審中心通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的幾例仿制藥存在數(shù)據(jù)雷同,。當(dāng)天下午，藥監(jiān)局回應(yīng),，是在公開相關(guān)信息時(shí),，編輯錯(cuò)誤導(dǎo)致雷同。
然而,，有網(wǎng)友指出,，即使在當(dāng)日下午修正后的版本中，在Lek Pharmaceutical瑞舒伐他汀鈣片生物等效性研究結(jié)果的餐后BE血藥濃度（AUC）指標(biāo)中,，測(cè)試樣本T值與對(duì)照品R值同為74.3,，卻得出了T/R比值為98.95%，而非100%,。
業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為,，藥監(jiān)局和相關(guān)企業(yè)可能需要公布更完整的原始數(shù)據(jù)才能做出更有可信度和說(shuō)服力的澄清。但此后,，藥監(jiān)局藥審中心網(wǎng)站中仿制藥一致性評(píng)價(jià)的信息無(wú)法下載,。
在藥監(jiān)局當(dāng)天尚未發(fā)布聲明之前，多位業(yè)內(nèi)人士對(duì)于“數(shù)據(jù)雷同”的猜測(cè),，第一反應(yīng)是看出現(xiàn)雷同的數(shù)據(jù)是不是來(lái)自同一家CRO（合同研究組織）公司,。在一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，許多仿制藥生產(chǎn)企業(yè)會(huì)委托CRO進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)等工作,。
2015年7月,，中國(guó)藥監(jiān)部門重拳出擊，主要針對(duì)藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假行為,，開展大規(guī)模的藥品核查行動(dòng),。核查結(jié)果顯示，不予批準(zhǔn)和企業(yè)主動(dòng)撤回的占89%。其中絕大部分是仿制藥的申請(qǐng),。
這場(chǎng)被業(yè)內(nèi)稱為“722風(fēng)暴”的行動(dòng)之后,，我們的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)審批和核查一度趨嚴(yán)。
但也有人指出,，不排除CRO為了拿到和交付項(xiàng)目,，可能通過(guò)數(shù)據(jù)造假來(lái)達(dá)成甲方的要求，“因?yàn)椤吧锏刃蕴y做了,，尤其在一致性評(píng)價(jià)要求出臺(tái)的最初階段，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)少,，技術(shù)尚不成熟,，雖然文件規(guī)定生物等效性實(shí)驗(yàn)樣本量只需18-24人，但由于通過(guò)率低,，往往需要做到幾十例,，一些高變異的產(chǎn)品像氯吡格雷做到上百例花費(fèi)上千萬(wàn)也常常出現(xiàn)， ”前述仿制藥行業(yè)從業(yè)者介紹,。
審評(píng)環(huán)節(jié)能發(fā)現(xiàn)問(wèn)題嗎,？
張星一表示，審文件只是其中一個(gè)環(huán)節(jié),?！八幤穼徟扇齻€(gè)支柱共同支撐，藥審中心負(fù)責(zé)看技術(shù)資料,，同時(shí)還有藥檢院系統(tǒng)對(duì)樣品出具檢驗(yàn)報(bào)告,，同時(shí)還有臨床和負(fù)責(zé)研究及臨床數(shù)據(jù)真實(shí)性的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查隊(duì)伍。三個(gè)報(bào)告都通過(guò)了,，才會(huì)交由上級(jí)機(jī)關(guān)進(jìn)行批準(zhǔn),。有的時(shí)候，如果樣品不合格,，或者現(xiàn)場(chǎng)檢查出了問(wèn)題,，那么技術(shù)審評(píng)就可以不用啟動(dòng)了?！?/p>
據(jù)介紹,，三個(gè)流程同時(shí)進(jìn)行，藥企遞交文件資料的時(shí)候收到送樣單,，現(xiàn)場(chǎng)核查中心開始進(jìn)行排期,。張星一說(shuō)，“最后,，樣品檢驗(yàn)和現(xiàn)場(chǎng)核查的報(bào)告都會(huì)通過(guò)內(nèi)網(wǎng)匯總到藥審中心,，合在一起按時(shí)限進(jìn)行審評(píng)和制證。”
張星一補(bǔ)充,，“很多人拍著胸脯給你說(shuō),，能夠做出跟原研藥一樣的溶出曲線。這個(gè)前提是溶出液中放很多添加劑,，如通過(guò)添加表面活性劑讓脂溶性的藥物盡可能多溶出來(lái),。藥典有明確限量，添加不能超過(guò)限度,，包括醇類中國(guó)藥典也都有明確限定,。藥審中心的優(yōu)勢(shì)是看材料不僅看一家企業(yè)的材料，而是同品種的幾家企業(yè)幾乎都由同一專家審評(píng),。如果常規(guī)用普通的水,，而某些企業(yè)非要增加添加劑，那一般我們就會(huì)發(fā)通知,，要求企業(yè)改正或與水重做一遍對(duì)比研究,。”
上海醫(yī)藥臨床研究中心原副主任許俊才介紹,，目前中國(guó)企業(yè)為了通過(guò)一致性評(píng)價(jià),，很多藥企或者CRO幾乎“拼了老命”，可能用最高標(biāo)準(zhǔn)的材料,，最好的工藝,，小心翼翼做各種實(shí)驗(yàn)和試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)層層把關(guān),，得到申辦方滿意的結(jié)果,，最終完成了國(guó)家的一致性評(píng)價(jià)。
“根據(jù)這一結(jié)果,，各方認(rèn)為該仿制產(chǎn)品同原研藥一樣了,。事實(shí)上，如果生產(chǎn)廠自己沒(méi)有真正的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）靈魂,，其產(chǎn)品真能一樣嗎,？”
通過(guò)審評(píng)后，仿制藥生產(chǎn)水平能否達(dá)到通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的樣品藥物的工藝,？這可能更多依靠“企業(yè)道德”,。
此外，盡管上市前一致性評(píng)價(jià)是行業(yè)金標(biāo)準(zhǔn),，但它的局限性也是短期內(nèi)科學(xué)無(wú)法解決的,。
一致性評(píng)價(jià)的檢驗(yàn)方式更多是真實(shí)世界的模擬，但不是還原量產(chǎn)藥品在人體上發(fā)生的真實(shí)情況,。溶出度試驗(yàn)的結(jié)果可能不能如實(shí)反映緩釋片劑在胃腸道的崩解和成分釋放速度,，穩(wěn)定性加速試驗(yàn)無(wú)法模擬藥品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下的溫濕變化,。生物等效性的研究受試者一般選擇健康成年男性，但真實(shí)世界的服藥者是患者,、老年人等群體,。
03
“一致性評(píng)價(jià)”還是“一次性評(píng)價(jià)”？
通過(guò)一致性評(píng)價(jià)并非一勞永逸,，真正的挑戰(zhàn)才剛剛開始,。
降價(jià)的壓力層層傳導(dǎo)，一些仿制藥企業(yè)將原來(lái)過(guò)評(píng)時(shí)采用的高價(jià)格的輔料,、包材等改用價(jià)格低的,，這樣的上市后變更并不罕見。
許俊才告訴《知識(shí)分子》,，國(guó)內(nèi)的部分廠家,，一些企業(yè)一旦通過(guò)審評(píng)后，為了自己的利益,，會(huì)利用監(jiān)管的規(guī)定漏洞,，再做各種輔料和其他原料的修改,?！岸@種修改，不用再進(jìn)行生物等效性試驗(yàn),?！?/p>
2021年國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》對(duì)變更的原則作出了詳細(xì)規(guī)定，企業(yè)必須將中等及以下變更上報(bào)到省局,，重大變更上報(bào)到國(guó)家總局,，并通過(guò)研究驗(yàn)證變更對(duì)藥品質(zhì)量、療效產(chǎn)生的影響,。
即便如此,，依舊有企業(yè)未能按規(guī)定完成變更要求。例如2024年山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心在盤點(diǎn)一致性評(píng)價(jià)藥品變更審評(píng)中的常見問(wèn)題指出,，“某過(guò)評(píng)口服緩釋劑,，變更生產(chǎn)場(chǎng)地過(guò)程中同時(shí)關(guān)聯(lián)批量、工藝參數(shù)變更,，可能對(duì)產(chǎn)品溶出曲線產(chǎn)生影響,，但申請(qǐng)人僅對(duì)變更后和BE批的樣品溶出曲線對(duì)比，未與參比制劑的溶出曲線對(duì)比,，無(wú)法確認(rèn)變更后樣品與參比制劑的溶出曲線是否一致”,。
除此之外，向省局備案這一簡(jiǎn)易的管理流程使得輔料供應(yīng)商的變更較為容易和普遍,，而地方保護(hù)主義的存在也隨時(shí)面臨著為仿制藥企業(yè)大開方便之門的風(fēng)險(xiǎn),。
許俊才稱,，“輔料是藥品的重要成分，對(duì)于藥物的溶解度,、生物利用度,、釋放速率有很深的影響”。
目前,，進(jìn)口輔料與國(guó)產(chǎn)輔料之間依然存在差距,，主要源于我國(guó)過(guò)往歷史和產(chǎn)業(yè)積累的差異。張星一介紹,，“我國(guó)早在兩千年初就開始考慮對(duì)輔料進(jìn)行注冊(cè)管理,，但與食品和化妝品行業(yè)相比，藥品使用的輔料量較少,，甚至不到大型供應(yīng)商年產(chǎn)量的1%,。因此，要求企業(yè)專門為藥品提供優(yōu)質(zhì)輔料,，確實(shí)存在一定困難,。如今國(guó)際上知名的輔料供應(yīng)商，往往是經(jīng)過(guò)幾十年的積累,，才在這一細(xì)分領(lǐng)域取得了一點(diǎn)點(diǎn)成績(jī),。”
此外,，張星一還提到一些高品質(zhì)輔料的特點(diǎn),，“國(guó)外有一些球晶造粒的乳糖，流動(dòng)性特別好,，顆粒表面凸起少,，流動(dòng)性好。我國(guó)以前主要用的是淀粉,，甚至更早用糊精,，主要是因?yàn)槿樘浅杀据^高。隨著一致性評(píng)價(jià)的推進(jìn),，國(guó)內(nèi)一些高品質(zhì)的乳糖的供應(yīng)企業(yè)也隨之蓬勃發(fā)展起來(lái),。”此外,，藥物輔料研究的文獻(xiàn)也指出,，“如聚甲基丙烯酸酯(尤特奇)、乙基纖維素水分散體(蘇麗絲)等具有調(diào)釋作用的高端輔料,，對(duì)藥物制劑的釋放性能影響較大,，如未經(jīng)仔細(xì)考察貿(mào)然替換，可能會(huì)存在變更前后藥物溶出不一致的風(fēng)險(xiǎn)”,。
如果輔料發(fā)生多次變更,，過(guò)評(píng)樣品和大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)產(chǎn)品之間的差距,，變得無(wú)人知曉。
除一致性評(píng)價(jià)外,，我國(guó)尚缺乏常態(tài)化仿制藥上市的替代效果和質(zhì)量評(píng)估體系,。上海市藥品和醫(yī)療器械不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心巢艾倫2023年曾撰文寫道，“客觀科學(xué)的仿制藥上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和藥物警戒活動(dòng)很有必要,，但是目前我國(guó)尚無(wú)可以借鑒的針對(duì)仿制藥開展藥物警戒活動(dòng)的指導(dǎo)原則”,。
即便是高投入專業(yè)化全國(guó)監(jiān)管的FDA，仍需依靠MedWatch公共平臺(tái),、哨點(diǎn)計(jì)劃,、主要開展研究項(xiàng)目等來(lái)監(jiān)測(cè)仿制藥的臨床療效。例如,，F(xiàn)DA 收到89份涉及可樂(lè)定貼片仿制藥缺乏黏附性和有效性的報(bào)告后,，首先由臨床安全監(jiān)督員和審查小組審核，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并安排檢查員對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行檢查,，最終發(fā)現(xiàn)工藝系統(tǒng)存在安全風(fēng)險(xiǎn),，發(fā)出警告信，該制造商自愿停止生產(chǎn)仿制可樂(lè)定貼片,。
上市后再評(píng)價(jià)是防止一致性評(píng)價(jià)淪為“一次性評(píng)價(jià)”的有效手段,。截止目前，日本已啟動(dòng)4次再評(píng)價(jià)工程,，分別是1971年啟動(dòng)的有效性再評(píng)價(jià),，1984年啟動(dòng)的安全性,、有效性和質(zhì)量評(píng)價(jià),，1988開始實(shí)施的“新的再評(píng)價(jià)”和品質(zhì)再評(píng)價(jià)。另外,，日本還于2008年啟動(dòng)了仿制藥質(zhì)量保證計(jì)劃,，每年從市場(chǎng)獲取仿制藥品進(jìn)行抽查檢驗(yàn)，并定期公布抽檢結(jié)果,。
而當(dāng)我們將目光聚焦到具體的醫(yī)保部門和藥監(jiān)部門時(shí),，不妨將時(shí)間的尺度拉長(zhǎng)，或許能發(fā)現(xiàn)更多的細(xì)節(jié),?！案顚拥膯?wèn)題在當(dāng)前的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)政策，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)層面優(yōu)化和調(diào)整結(jié)構(gòu),，才是源頭解決之道”,，中央黨校（國(guó)家行政學(xué)院）社會(huì)和生態(tài)文明教研部教授胡穎廉表示。
“從上世紀(jì)90年代開始,，我們一直嘗試通過(guò)各種政策推動(dòng)藥企做大做強(qiáng),。然而,，30多年過(guò)去，盡管取得了很大成績(jī),，但藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量多,、規(guī)模小、創(chuàng)新能力弱的局面,，還沒(méi)有根本改變,，”據(jù)胡穎廉介紹，中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)最多的時(shí)候高達(dá)六七千家,，當(dāng)前維持在四五千家的水平,，創(chuàng)新藥企和大企業(yè)確實(shí)脫穎而出，但小企業(yè)還是廣泛存在,。
“好幾版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）實(shí)施了,，仿制藥一致性評(píng)價(jià)投入也是成百上千萬(wàn)，這些監(jiān)管政策都內(nèi)含著提高醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)成色的初衷,，但從結(jié)果看,，還是有大量企業(yè)過(guò)關(guān)了?！彼M(jìn)一步解釋,，“并不是說(shuō)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中不應(yīng)該有小企業(yè)，但這些企業(yè)究竟是靠獨(dú)特的技術(shù),、工藝和產(chǎn)品生存下來(lái)的,，還是有其他因素，這個(gè)問(wèn)題很值得思考”,?！艾F(xiàn)實(shí)中有個(gè)別藥企，規(guī)模不大,，只有一兩個(gè)品種在賣,，必須要過(guò)一致性評(píng)價(jià)，用低價(jià)拿下帶量集采,，否則就要關(guān)門,。然后在包裝、輔料上想辦法,，千方百計(jì)壓低成本,。”胡穎廉告訴《知識(shí)分子》,。
04
患者和醫(yī)生體感不好,，
根源在哪里？
回到這次討論發(fā)聲的源頭,，患者和醫(yī)生們根據(jù)自身情況發(fā)起的對(duì)仿制藥安全有效性的擔(dān)憂,，是否值得關(guān)注和被看見,？
《知識(shí)分子》訪問(wèn)了數(shù)位醫(yī)生，他們的態(tài)度更為謹(jǐn)慎,，“需要更多的臨床療效研究和數(shù)據(jù)”,，不同科室感覺(jué)的情況也有差異。
北大腫瘤醫(yī)院消化腫瘤VIP病區(qū)主任,、主任醫(yī)師張曉東介紹,，“為什么心血管醫(yī)生反應(yīng)比較大，因?yàn)橐粋€(gè)藥物的療效情況,，他們?cè)诤芏痰闹芷诰湍芨杏X(jué),，也有清晰的數(shù)值參照。但是腫瘤臨床感知不太一樣,。多數(shù)實(shí)體腫瘤的化療療效,，特別是消化道腫瘤，即使是原研藥療效也就是40%-50%左右,，仿制藥與原研藥療效差異很難在短時(shí)內(nèi)判定出差異,。舉個(gè)例子，一個(gè)藥的療效在30%的話,，可能做半年的化療,，就能碰到1-2個(gè)達(dá)到腫瘤退縮特別好的情況；50%療效的話,，可能半年能遇到10個(gè)這樣腫瘤退縮很好的病人,。所以在這種情況下，將集采后藥效的變化,，很難進(jìn)行判斷,。”
從副作用和不良反應(yīng)來(lái)看,，張曉東舉例,，最早的消化道腫瘤仿制藥,，20年前副作用可能還比較明顯,，比如由于工藝水平，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率很高,。但這些年仿制藥發(fā)展,，僅從她個(gè)人來(lái)看，用于消化道腫瘤的仿制藥并不存在“國(guó)產(chǎn)仿制不良反應(yīng)高于原研藥”,。
而包括張曉東在內(nèi),，醫(yī)藥界人士也表示，很難做仿制藥和原研藥頭對(duì)頭的對(duì)比,，“耗費(fèi)成本巨大”,。
對(duì)于這次輿論普遍提及的“麻藥不麻”問(wèn)題,，《醫(yī)學(xué)界》引用醫(yī)護(hù)人員的說(shuō)法，手術(shù)中的病人還能感覺(jué)到“開刀”,，醫(yī)生不得不加大麻藥劑量,，病人醒來(lái)的時(shí)間又延后。
2023年江蘇大學(xué)藥學(xué)院金興成及其同事在《安徽醫(yī)藥》發(fā)布的一篇論文《合肥市某三甲綜合醫(yī)院醫(yī)師/藥師對(duì)國(guó)家組織集中采購(gòu)藥品用藥行為的影響》中也提到,，“某一類國(guó)家集采藥品與原研藥在臨床療效上確實(shí)有著明顯差距,，例如部分麻醉藥和國(guó)產(chǎn)抗生素，臨床醫(yī)生表示效果確實(shí)欠佳,，不宜臨床使用,，需嚴(yán)格把控一致性評(píng)價(jià)?！?/p>
對(duì)此,，張星一認(rèn)為這些麻藥是否存在生物利用度不足還需要更多數(shù)據(jù)和論證?！奥樗幰话闶亲⑸鋭┬?，生物利用度接近百分之百，麻不麻跟每個(gè)人的體質(zhì)和病理狀態(tài)關(guān)系較大,。不同級(jí)別的麻藥,，每個(gè)病人當(dāng)天身體狀況的差異，表現(xiàn)出的麻醉情況都有差異,。仿制藥替代過(guò)程中,，臨床醫(yī)生在使用中也需要不斷熟悉具體藥的特性，按照藥的特性對(duì)患者用量進(jìn)行微調(diào),?！?/p>
江蘇省人民醫(yī)院主任醫(yī)師白劍峰也在社交媒體上補(bǔ)充了自己的臨床觀察，一些藥效不佳的肌松劑“導(dǎo)致腹腔空間非常小,，手術(shù)操作困難”,，醫(yī)生不得不再加一支，有時(shí)加到3支,，大大增加了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),，“有人說(shuō)肌松劑效果不好是個(gè)人感官，但是統(tǒng)計(jì)一下大醫(yī)院今年和集采前的肌松劑使用量差多少,，如果我們現(xiàn)在開膽囊用的肌松劑是之前的兩倍甚至三倍,，不是很能說(shuō)明問(wèn)題嗎？”
我們一直在瘋狂地補(bǔ)課,，彌補(bǔ)仿制藥監(jiān)管和生產(chǎn)的不足,。同時(shí)，還持續(xù)面臨新的問(wèn)題，老齡化加快,，病患數(shù)增加,，醫(yī)保資金有限。這種背景下,，仿制藥的替代也在提速,。
張星一認(rèn)為一刀切自有其無(wú)奈，“即使仿制藥比原研藥便宜一半,，但是基于過(guò)往的口碑和用藥習(xí)慣,，很難替換原研藥市場(chǎng)。因此醫(yī)保局出來(lái)扮黑臉,，他們的思路是,，只要帶小藍(lán)標(biāo)的（通過(guò)一致性評(píng)價(jià)）藥物都是一樣的，那我只用關(guān)注價(jià)格就好,?！?/p>
但無(wú)可否認(rèn)的是，這種飛速甚至一刀切的管理政策,，意味著藥品一經(jīng)中選,，該醫(yī)院相關(guān)疾病領(lǐng)域的患者幾乎全部換用中選仿制藥，忽略了患者特點(diǎn),、疾病嚴(yán)重程度和藥品特殊性,，失去更多選擇權(quán)的情況下，一些患者和醫(yī)生出現(xiàn)不適是必然的,。
論文《域外典型國(guó)家藥品使用環(huán)節(jié)仿制藥替代促進(jìn)政策的經(jīng)驗(yàn)及啟示》介紹,，一些臨床如果不合理用藥就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，研究者將這些藥物進(jìn)行了低風(fēng)險(xiǎn),、中風(fēng)險(xiǎn),、高風(fēng)險(xiǎn)三大類的分類，而英國(guó),、德國(guó)等基于風(fēng)險(xiǎn)管理理念,、依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)大小對(duì)仿制藥替代實(shí)施分類管理。
圖源：《 域外典型國(guó)家藥品使用環(huán)節(jié)仿制藥替代促進(jìn)政策的經(jīng)驗(yàn)及啟示》,，中國(guó)衛(wèi)生政策研究
以替代風(fēng)險(xiǎn)高的抗癲癇藥物為例，英國(guó)又進(jìn)行了分類,，分為替代風(fēng)險(xiǎn)高,、中等風(fēng)險(xiǎn)和相對(duì)安全的藥品，對(duì)不同類別給予不同的替代建議，幫助醫(yī)生和患者決定。
圖源：《 域外典型國(guó)家藥品使用環(huán)節(jié)仿制藥替代促進(jìn)政策的經(jīng)驗(yàn)及啟示》，中國(guó)衛(wèi)生政策研究
然而,，如同我們的仿制藥工藝一樣，我們目前的管理同樣沒(méi)有實(shí)現(xiàn)如此精細(xì)化的程度,。
但事實(shí)上,，藥品不同于其他商品，并非價(jià)格越低,，患者就更傾向哪一種,。
中國(guó)藥科大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué),、山東大學(xué)的幾位研究者2024年7月在Frontiers in Pharmacology發(fā)表了一份300多人的樣本研究,，他們?cè)跂|部、中部,、西部三個(gè)城市（南京,、鄭州和西安）各選擇一家大型綜合醫(yī)院，對(duì)患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查和焦點(diǎn)小組訪談,。
研究者發(fā)現(xiàn),，現(xiàn)行仿制藥政策的患者接受率為68.56%（基準(zhǔn)情景），如果把政策改為強(qiáng)制替代,，政策接受率下降到59.24%,。即使將仿制藥的報(bào)銷水平提高10%，政策接受率也只是到78.67%,。
但是,，如果所有仿制藥都通過(guò)一致性評(píng)價(jià)（進(jìn)入集采的藥物都是通過(guò)一致性評(píng)價(jià)）、仿制藥的報(bào)銷率提高10%,，實(shí)施仿制藥的信息批露,、對(duì)上市后仿制藥進(jìn)行監(jiān)測(cè)，患者的接受率達(dá)到94.66%,。
此次討論中還值得關(guān)注的一個(gè)問(wèn)題是,，醫(yī)生在臨床用藥的決策權(quán)有多大。中國(guó)曾經(jīng)歷過(guò)一段“以藥養(yǎng)醫(yī)”的歷史,，醫(yī)療腐敗多次被曝出,，不乏醫(yī)生基于利益驅(qū)動(dòng)進(jìn)行藥物推薦。盡管當(dāng)前政策扭轉(zhuǎn)了這一現(xiàn)象,，但人們對(duì)于醫(yī)生在臨床用藥的角色仍然時(shí)刻警惕,，我們需要承認(rèn)的是，用藥決策不應(yīng)該掌握在單一主體手里,，醫(yī)保,、臨床醫(yī)生、患者在里面都應(yīng)該有各自的角色體現(xiàn)，發(fā)揮最大的專業(yè)價(jià)值,。
張星一說(shuō),，“這意味著，醫(yī)?？梢愿甙菪?，改變單一的價(jià)格指標(biāo)，更多地讓患者和醫(yī)生有機(jī)會(huì)參與和發(fā)聲?，F(xiàn)在很多都是大城市的醫(yī)學(xué)專家進(jìn)行表達(dá),，也要讓用藥極廣的基層的醫(yī)生有說(shuō)話的機(jī)會(huì)。市縣級(jí)基層醫(yī)生面臨的又是另一種情況,，他們面對(duì)的病人情況與大城市的患者用藥情況不太一樣,。我們需要完善這樣的專家表達(dá)體系，來(lái)支撐我們的政策構(gòu)建,，以覆蓋更廣大的人群,。”
