圖：世界上首支針對(duì)宮頸癌的疫苗——佳達(dá)修(Gardasi)l ,。

原標(biāo)題：大陸八年難迎宮頸癌疫苗

世界上首支針對(duì)宮頸癌的疫苗——佳達(dá)修（Gardasil）上市已經(jīng)8年了,。佳達(dá)修2006年6月由美國(guó)默沙東公司研發(fā)在美國(guó)上市。3年后,，英國(guó)葛蘭素史克公司推出另一款宮頸癌疫苗卉妍康（Cervarix）,。

此后，兩款疫苗登陸全球130多個(gè)國(guó)家和地區(qū),，包括中國(guó)香港,、澳門和臺(tái)灣。2014年3月,，澳門還將宮頸癌疫苗列入防疫接種計(jì)劃，為符合資格的女性民眾免費(fèi)接種,。然而,，盡管得到世界衛(wèi)生組織等機(jī)構(gòu)的大力推動(dòng)，宮頸癌疫苗迄今未能在中國(guó)大陸應(yīng)用,。

中國(guó)急需宮頸癌疫苗

中國(guó)是全世界宮頸癌發(fā)病率第二高的國(guó)家,。2014年4月，中國(guó)女性宮頸健康促進(jìn)計(jì)劃——2014年婦女“兩癌”（乳腺癌和宮頸癌）防治論壇披露,，目前中國(guó)大陸宮頸癌每年約有13.2萬(wàn)新發(fā)病例,，占世界宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)的28%,。根據(jù)中國(guó)衛(wèi)生部門2010年的統(tǒng)計(jì)，每10萬(wàn)個(gè)中國(guó)女性中,，會(huì)有9.6個(gè)得上宮頸癌,，最終有4.3位會(huì)死于宮頸癌。

“幾乎所有宮頸癌都是由‘人類乳頭瘤病毒’（簡(jiǎn)稱HPV）造成,。這種病毒非常常見(jiàn),，且很容易傳染，大多數(shù)人只要有過(guò)性行為,，一生中都會(huì)在某個(gè)時(shí)期感染,。”日本東京大學(xué)醫(yī)學(xué)博士呂洛衿解釋，“大多數(shù)情況下人體感染病毒,，不會(huì)引起任何癥狀,。多數(shù)感染最終會(huì)自行消失，但有些人偏巧感染上其中的一些亞型,，就可能長(zhǎng)期存在,，慢慢改變宮頸上皮，最終發(fā)展成宮頸癌,。”

在已發(fā)現(xiàn)的200多種類型HPV病毒中,，約71%的宮頸癌病例由HPV16型和HPV18型病毒引起。目前默沙東公司生產(chǎn)的佳達(dá)修為四價(jià)苗,，針對(duì)HPV6,、HPV11、HPV16,、HPV18四種病毒,；葛蘭素史克公司生產(chǎn)的卉妍康為二價(jià)苗，免疫對(duì)象為HPV16型和HPV18型病毒,。兩種疫苗都能使接種者免患由上述幾種病毒引起的宮頸癌,，保護(hù)率接近100%。

2006年,，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一款宮頸癌疫苗,。該疫苗臨床試驗(yàn)提示能有效防止宮頸癌的發(fā)生，因此美國(guó)疾病預(yù)防和控制中心（CDC）建議所有11—12歲少女都接受3次接種,，13歲至26歲的女性如果之前沒(méi)有接種,，也建議接受3次接種。目前,，包括美國(guó),、日本、澳大利亞,、歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家及地區(qū),，都有全國(guó)性質(zhì)的接種計(jì)劃,。

美國(guó)的數(shù)據(jù)顯示，每年全美大概有15000名HPV相關(guān)的女性癌癥病人接種HPV疫苗避免癌癥的發(fā)生,。呂洛衿認(rèn)為,，考慮到中國(guó)的宮頸癌發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)美國(guó)，這個(gè)疫苗的潛在益處還會(huì)大很多,。

“在腫瘤免疫治療中,，宮頸癌的HPV疫苗進(jìn)展最快，有可能使宮頸癌的預(yù)防達(dá)到一級(jí)預(yù)防的先進(jìn)水準(zhǔn)......HPV疫苗的問(wèn)世開(kāi)創(chuàng)了宮頸癌防治的新時(shí)代,。”中國(guó)工程院院士,、北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科主任郎景和在前述論壇上對(duì)宮頸癌疫苗大為贊賞。

外資疫苗難入中國(guó)大陸

“默沙東已于2013年將Gardasil疫苗臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)交到中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）進(jìn)行審批,，目前正在等待CFDA批準(zhǔn),。”默沙東公司告訴《鳳凰周刊》，這是宮頸癌疫苗在華的最新進(jìn)展,。

根據(jù)公開(kāi)信息,，2012年12月，默沙東公司的佳達(dá)修疫苗已經(jīng)結(jié)束在華臨床三期的試驗(yàn),，但上市時(shí)間一直未能確定,。而更早時(shí)候，在2010年第九次全國(guó)子宮頸癌協(xié)作組工作會(huì)議上,，默沙東公司中國(guó)疫苗部人士曾表示,，希望最快2012年能拿到佳達(dá)修疫苗在中國(guó)大陸的上市許可。

按照大陸藥物上市前的程序,，佳達(dá)修疫苗需要經(jīng)歷三期臨床試驗(yàn),。2007年，佳達(dá)修疫苗開(kāi)始在中國(guó)大陸進(jìn)行I期臨床試驗(yàn),；2009年進(jìn)入III期臨床試驗(yàn),。葛蘭素史克公司的卉妍康疫苗同期也在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。大陸《財(cái)經(jīng)》雜志曾援引參與疫苗臨床試驗(yàn)的學(xué)者說(shuō)法稱,，Ⅰ期,、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)均表明,，宮頸癌疫苗滿足安全性和抗HPV感染方面有效性的要求,。

“中國(guó)大陸一直沒(méi)放開(kāi)對(duì)宮頸癌疫苗的審批，跟這幾年整體藥品審評(píng)程序趨謹(jǐn)慎和緩慢有關(guān),。此外之前也有擔(dān)心，允許疫苗上市銷售給未成年女生注射,，會(huì)不會(huì)縱容性行為的提早發(fā)生,。”一位接近國(guó)家藥品審批部門的業(yè)內(nèi)人士告訴《鳳凰周刊》,。

宮頸癌疫苗要想迅速進(jìn)入中國(guó)大陸的確有各種限制。根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定,，進(jìn)口疫苗被批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市以前,，必須開(kāi)展臨床試驗(yàn)。進(jìn)口藥物的臨床試驗(yàn)必須完全參照新藥研發(fā)的要求開(kāi)展,。

此外,，進(jìn)口藥品注冊(cè)審批也有多個(gè)環(huán)節(jié)。2006年,，佳達(dá)修疫苗通過(guò)了美國(guó)FDA的優(yōu)先審批（Priority review）,。該審批專用于那些能給民眾健康帶來(lái)顯著好處的產(chǎn)品。隨即,，默沙東公司在全球多個(gè)國(guó)家遞交佳達(dá)修的上市許可申請(qǐng),，其中就包括中國(guó)大陸。同年,，佳達(dá)修疫苗在歐洲,、澳大利亞、新西蘭等多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市,。WHO也推出了《HPV疫苗推廣準(zhǔn)備手冊(cè)》,，為國(guó)家間推廣宮頸癌疫苗提供政策支持。但中國(guó)大陸卻一直未能加快對(duì)宮頸癌疫苗的審批,。

國(guó)產(chǎn)疫苗短期上市無(wú)望

近些年,，大陸民眾自費(fèi)赴港澳等地注射宮頸癌疫苗極為常見(jiàn)。尤其是隨著對(duì)疫苗的深入研究,，宮頸癌疫苗的保護(hù)年限還在放寬,，接種的群體還在擴(kuò)大。此前的觀點(diǎn)認(rèn)為,，宮頸癌疫苗不能給超過(guò)26歲的人群提供抗體保護(hù),，但最新的一些研究已經(jīng)更正了這一觀點(diǎn)。比如香港衛(wèi)生署在2010年就將4價(jià)疫苗的適用年齡放寬至45歲,。

中國(guó)大陸的宮頸癌疫苗市場(chǎng)堪稱廣闊,。一份對(duì)大陸赴港注射宮頸癌疫苗的報(bào)價(jià)單顯示，疫苗一共分3針注射,，6個(gè)月內(nèi)注射3針共計(jì)花費(fèi)約3600元,。默沙東方面向《鳳凰周刊》披露的數(shù)據(jù)顯示：佳達(dá)修疫苗2013年度的全球銷售額是18.31 億美元。截至2013年4月,，佳達(dá)修疫苗已進(jìn)入54個(gè)國(guó)家的補(bǔ)貼接種范疇,。

在默沙東、葛蘭素史克的宮頸癌疫苗問(wèn)世后,，部分宮頸癌高發(fā)的發(fā)展中國(guó)家也加速了各自的疫苗研發(fā)進(jìn)程,。在中國(guó),，也有數(shù)家機(jī)構(gòu)在研發(fā)宮頸癌疫苗。廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院院長(zhǎng)夏寧邵領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)是其中之一,。據(jù)夏寧邵透露,，該款疫苗與葛蘭素史克公司的卉妍康疫苗一樣，屬于HPV16,、HPV18兩價(jià)苗,。

來(lái)自廈大公衛(wèi)學(xué)院官網(wǎng)的信息顯示，夏寧邵團(tuán)隊(duì)研發(fā)的宮頸癌疫苗目前正進(jìn)行第三期臨床試驗(yàn),。夏寧邵在郵件中告訴《鳳凰周刊》,，“目前該疫苗的臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)還需2—4年才能結(jié)束，具體取決于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）對(duì)HPV疫苗在中國(guó)臨床試驗(yàn)主要觀察指標(biāo)的認(rèn)定,。”

對(duì)臨床觀察的認(rèn)定,，是夏寧邵眼里的“目前中國(guó)HPV疫苗實(shí)用化最突出的限速環(huán)節(jié)”。如果中國(guó)藥監(jiān)部門認(rèn)可WHO專家組推薦的疫苗有效性判斷,，即只需“證實(shí)對(duì)持續(xù)性感染具有保護(hù)性”這一意見(jiàn),，則該疫苗可在2年內(nèi)結(jié)束三期試驗(yàn)；如只認(rèn)可必須證實(shí)疫苗對(duì)宮頸癌前病變（CIN2+）具有保護(hù)性才能批準(zhǔn)疫苗上市,，則仍需4年左右,。

在整個(gè)研發(fā)進(jìn)程上，國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗仍與國(guó)外存在差距,。 2014年2月底,，默沙東公司宣布，F(xiàn)DA已接受審查實(shí)驗(yàn)性9價(jià)HPV疫苗V503生物制品許可申請(qǐng)（BLA）,。V503是默沙東開(kāi)發(fā)的9價(jià)HPV疫苗,，除佳達(dá)修4價(jià)HPV疫苗所包含的4種HPV類型（6型、11型,、16型,、18型），V503還包括了另外5種HPV類型（31型,、 33型,、 45型、52型,、58型）,。

“中國(guó)大陸連2價(jià)或4價(jià)宮頸癌疫苗的影子都還沒(méi)有見(jiàn)到，人家已經(jīng)開(kāi)始審查保護(hù)面更廣的9價(jià)疫苗了,。”一位要求隱去姓名的北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生感言,，“佳達(dá)修疫苗當(dāng)初得到美國(guó)FDA一個(gè)顧問(wèn)委員會(huì)的全票通過(guò)上市。以FDA之嚴(yán)格，怎么會(huì)有100%支持率,？無(wú)非是好處太大了,！中國(guó)作為宮頸癌高發(fā)國(guó)家,，卻至今仍沒(méi)有應(yīng)用,。為什么這點(diǎn)就不能與世界接軌呢？”

需要接軌的不僅有宮頸癌疫苗臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)的認(rèn)定,，還有臨床結(jié)束后的藥品審批環(huán)節(jié),。中國(guó)對(duì)于一些新藥有旨在縮短上市時(shí)間的特殊審批政策，但宮頸癌疫苗是否適用還不得而知,。夏寧邵直言,，“國(guó)產(chǎn)疫苗屆時(shí)走新藥注冊(cè)的‘特殊審批’通道，理論上是可以,，但具體是否可行仍需由CFDA決定,。”

記者／曾鼎